《自然》：临床单次注射免疫细胞或可重启代谢和运动能力

在人类追求青春、延长生命的不懈探索历程中，科学家们从未停止过寻找对抗衰老的有效路径。

最近，刊登于《自然・衰老》期刊的一项重要研究，带来了令人瞩目的新发现。科研团队运用基因工程技术改造CAR-T细胞，使其精准识别并清除人体内逐渐堆积的衰老细胞。实验显示，这种方法不仅大幅提升了老年小鼠的代谢能力，更令人惊喜的是，在小鼠年轻时期仅进行一次注射，便能为其提供长达15个月的持续保护作用。

这项由冷泉港实验室和纪念斯隆凯特琳癌症中心联合开展的题为“Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction”的研究，为延缓衰老医学开辟了全新方向。

衰老细胞：被忽视的衰老推手

若想深入领会这项科研突破的重要价值，需先明晰衰老细胞在机体衰老进程中扮演的关键角色。衰老细胞并非丧失活性的 “休眠体”，它们会持续释放大量促炎因子与蛋白酶（即衰老相关分泌表型，SASP），在组织内部营造出慢性炎症环境。这一微环境如同难以扑灭的暗火，持续侵蚀组织的动态平衡，进而引发胰岛素抵抗、肌肉萎缩、器官机能衰退等一系列典型的衰老症状。

过往的抗衰老研究长期面临两大技术瓶颈：其一，难以精准定位衰老细胞；其二，缺乏安全高效的清除手段。早期研发的senolytics（衰老细胞清除剂）小分子药物虽有一定成效，但存在靶向特异性欠佳、需频繁用药等局限性。而CAR-T细胞疗法的问世，为攻克这些技术难题开辟了全新路径。

科学家开发了针对衰老的特异性免疫细胞

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法是癌症免疫治疗领域的一项重大进展。该疗法运用基因工程技术，使T细胞表达特异性抗原受体，从而能够精准识别并清除特定的靶细胞。研究团队打破常规，将这项技术创新性地引入延缓衰老研究领域，成功研发出靶向uPAR蛋白的CAR-T细胞。

uPAR（尿激酶型纤溶酶原激活物受体）作为一种细胞表面标志物，在众多衰老细胞中呈现出显著的高表达状态。

研究人员通过对老年小鼠组织进行单细胞测序分析发现，随着小鼠年龄的增长，肝脏、脂肪和胰腺组织中uPAR阳性细胞的比例明显增加，并且这些细胞与衰老特征紧密相关。值得注意的是，uPAR阳性细胞不仅包含免疫系统的巨噬细胞，还涵盖内皮细胞、前脂肪细胞等对机体代谢有着直接影响的关键细胞类型。

动物实验结果：临床单次注射，实现延缓衰老的多重效果

在动物实验中，老年小鼠（相当于人类70-80岁）接受单次uPAR CAR-T细胞注射后，展现出多方面的健康改善：

更令人惊喜的是，年轻小鼠（相当于人类25岁）在临床单次注射后，即使持续接受高脂饮食，仍能维持正常代谢水平。接受预防性治疗的小鼠在持续高热量饮食中，体重增幅显著减少，血糖波动幅度明显低于对照组。这种"免疫记忆"效应源于CAR-T细胞在体内的长期存活，当新的衰老细胞出现时，它们能快速激活并执行清除任务。

uPAR CAR-T细胞可消除老龄小鼠体内的衰老细胞

新型抗衰老免疫细胞疗法的

安全性与作用机制

对于细胞疗法而言，安全性是至关重要的核心要素。相关研究表明，uPAR CAR-T细胞在老年组织内展现出较高的安全特性：无论是血液检测指标，还是肝肾功能参数，均维持在正常范围，各重要器官也未出现任何病理性损伤。这种靶向选择性得益于CAR-T细胞对uPAR表达水平的精准辨别能力——尽管正常组织中也存在uPAR的基础表达，但与衰老细胞表面高密度的uPAR相比，其表达量相差甚远。

借助单细胞测序技术的动态追踪，科学家们进一步明确了CAR-T细胞的作用机理：接受治疗的小鼠，其肝脏、脂肪组织和胰腺内的uPAR阳性细胞数量大幅减少，并且对衰老细胞的清除呈现出显著的组织特异性。在肝脏中，CAR-T细胞主要靶向衰老的内皮细胞和库普弗细胞；在脂肪组织里，重点清除那些功能紊乱的前脂肪细胞；而在胰腺中，则主要针对分泌功能衰退的β细胞进行作用。

uPAR CAR-T细胞在老年小鼠中的安全性

新模式：年轻时储存健康细胞，年老时定向清除衰老细胞

虽然当前的研究成果振奋人心，但从动物实验迈向临床应用的道路上，仍横亘着诸多挑战。摆在首位的关键问题，便是验证uPAR在人类衰老细胞中表达的普遍性——目前已有数据表明，老年人血液中可溶性uPAR的含量与衰老程度呈正相关，然而其在人体不同组织中的特异性表达图谱，仍有待进一步完善与细化。此外，老年群体普遍存在的免疫衰老现象，也可能对CAR-T细胞的增殖效能产生不利影响。

针对这些难题，研究团队已启动第二代技术的研发工作。他们计划通过整合p16INK4a等辅助生物标志物，进一步提高靶向识别的精准度。与此同时，团队还在探索冷冻保存年轻时T细胞的技术可行性，试图为未来的个体化临床治疗开辟稳定的细胞来源渠道。一旦这些技术瓶颈得以突破，人们可以在年轻时预先储存健康的免疫细胞，待步入老年后，再利用这些细胞定向清除体内的衰老细胞，从而实现健康寿命的延长。

参考文献：

1.Amor, Corina et al. “Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction.” Nature aging vol. 4,3 (2024): 336-349. doi:10.1038/s43587-023-00560-5